b型流行性嗜血桿菌 Hemophilus influenzae type b (劉姿伶藥師 整理)

流行性嗜血桿菌(Hemophilus influenzae；Hi)是一群只有在含有血或血製品之營養條件下才能生長的細菌。其中以b型流行性嗜血桿菌(Hemophilus influenzae type b；Hib）最容易引起侵襲性疾病。b型流行性嗜血桿菌又稱為b型流行性感冒嗜血桿菌，也因如此，其疫苗常常被誤解是流感疫苗。


事實上， 之所以如此命名流感嗜血桿菌，而造成誤解的原因是在1889年一場大流行性感冒中，首次被Dr. Richard Pfeifer從病患之痰中分離出來時，當時被誤認為是流行感冒之致病因，直到1920年Winslow重新以〝Haemophilus influenzae〞來命名此菌，主要是因為此菌在體外生長必須有血液因子 （X factor ( hemin ) 及 V factor ( Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD ) ），有別以一般只需血瓊脂培養基及紀念其發現於流行性感冒大流行期之相關性。
1933年Dr. Margaret Pittman，發現流感嗜血桿菌依其外層有否多糖(polysaccharide)組成之莢膜可分成有莢膜（encapsulated）及無莢膜 （unencapsulated）兩大類，莢膜之多糖主要成份是polyribosyl-ribitol phosphate（PRP），有莢膜中依血清型可分為六型（a、b、c、d、e、f），而在流感嗜血桿菌引起腦膜炎之嬰幼兒 CSF（cerebrospinal fluid 腦脊髓液），以type b最常見，而無夾膜型之流感嗜血桿菌常在成人之上呼吸道分泌物中發現。

流 行性嗜血桿菌主要寄居於人的鼻、咽、眼及陰道黏膜中，常與正常菌群共生，人是唯一的傳染源和帶菌者。Hib寄居在鼻咽部黏膜，都是靠空氣飛沫和密切接觸傳 染，新生兒會透過母親的產道而受感染。流行性嗜血桿菌只會引起人類感染，對動物並無致病性，同樣的對於寄居在禽類、豬、犬的嗜血桿菌也不會感染人類。侵襲 性b型嗜血桿菌感染是一種細菌性感染而非病毒性感染

流行性嗜血桿菌帶菌率與季節有關，以冬季較高，發病率也增多，在人類可引起原發性細菌性感染，也會引起繼發性感染。一年四季皆會發病，但是多從秋季開始增加，冬季達最高峰。6個月內的嬰兒，因為有母體傳過來抗體之保護，所以發病率就較 低，6個月～5歲因為抗體逐漸消失，就會使發病率變成高峰，尤其是2個月至2歲的嬰幼兒，過了5歲大部份孩童也就都有抗體保護。

Hib 會引起多種侵襲性疾病，主要包括腦膜炎（meningitis）、菌血症（bacteremia）、肺炎（pneumonia）、蜂窩組織炎 （cellulitis）、敗血性關節炎（septic arthritis）、骨髓炎（osteomyelitis）、會厭炎（epiglottitis）等，其中以腦膜炎（meningitis）和肺炎 （pneumonia）居多，另外會厭炎（Epiglottitis）好發於較大年齡（高峰發生於3歲）之孩童，如若處置不當，容易造成病患死亡或是殘 障。
流行性嗜血桿菌的感染以呼吸道感染居多，其中肺炎都是以飛沫傳染。流感病毒或葡萄球菌感染的患者容易併發流行性嗜血桿菌肺炎。

因為 國人濫用抗生素和不規律使用抗生素現象，而造成Hib對抗生素的耐藥率逐年上升。在國外治療Hib第一線的抗生素Ampicillin，在國內因為有 30%產生β-lactamase的抗藥性，只好使用第三代頭芽孢抗生素Ceftriaxone或Cefotaxime，但是病患於出院前需給予 Rifampin服用，以確定完全除去病原菌。

由於即使正確使用抗生素，病人仍然有高死亡率及後遺症，再加上美國自從1988年起對2個月以上兒童全面接種Hib結合疫苗後，嬰幼兒的侵襲性Hib疾病減少了95％，因此研發安全又有效的b型流行性感冒嗜血桿菌疫苗就成為治療Hib最終目標。
（1） 第一代Hib疫苗
1933年Fothergill及Wright，發現到Hib meningitis與嬰幼兒年齡及是否有殺菌血清(bactericidal serum)有直接相關性，直至1973年證實此一殺菌血清中的抗體主要是Hib莢膜polyribosyl-ribital phosphophate（PRP）的抗體，故第一代Hib 疫苗是由純PRP當抗原製成，由於PRP是非胸腺依賴性(thymus-independent)抗原，所以對於小於18～24月以下嬰兒無法使其產生抗 體，再加上對於較大孩童抗體產生及再注射後抗體上升效果均不佳，雖然在1985年在美國上市，也僅推薦於大於24～59月之嬰兒使用。
（2） 第二代Hib結合型疫苗(Hib conjugate vaccine) 
為解決PRP對於小於18個月以下的嬰兒抗體之無法產生，PRP就必須再結合一個胸腺依賴性抗原(thymus-dependent antigen)（又稱媒介蛋白質(carrier protein)），這就可以刺激嬰幼兒之淋巴球(lymphocyte)，促使 B 淋巴球(B lymphocyte)的活化，所以這類的Hib結合型疫苗，對於 2個月大之嬰兒，會使其產生抗PRP(anti-PRP)抗體（大部份為IgG isotype），另外也可增強追加物(booster)效果。

在台灣地區，目前上市為Merck Sharp & Dohme之PedvaxHIB及Pasteur Merieux Vaccines （Aventis Pasteur藥廠）所出產之Act HIB，Wyeth-Lederle所出產之Hib TITER，及史克美占之Hiberix。
Hib PRP conjugate疫苗除了PRP-D，由於其在18月以下嬰兒之保護作用僅40～80％，所以也僅推薦於滿18月以上嬰兒使用。其他三種結合型Hib疫苗雖然各個抗體上升快慢有點差別，但整體對嬰兒（大於2個月起）之保護作用均高達95～100％。
關於Hib結合型疫苗之副作用，一般而言僅輕微之紅腫、疼痛或低熱，一般２～３天內消失，嬰幼兒在患急性發燒性疾病或嚴重慢性疾病發病時，均應暫緩接種。 對破傷風類毒素過敏者或曾對Hib疫苗過敏者都要避免接種。
Hib結合型疫苗可與其他的疫苗（如DPT、OPV、或MMR）同時接種。

接種Hib疫苗根據兒童開始接種的年齡不同其注射次數也不同：２個月的嬰兒，每間隔１~２個月１次，共３次；６~１２個月的嬰兒需注射２次，每次間隔１~２個月；１~５歲的兒童只需注射１次。

以默沙東的 PRP-OMP(PedvaxHIB, MSD)為例

開始注射年齡	總注射次數	注射建議(PRP-OMP)
7-11個月	3	1. 出生後二個月可開使注射  2. 第一、二劑間相隔二個月 3. 第三劑( 加強劑)於12-18月大施打
12-14個月	2	二劑相隔二個月
15-59個月	1	單次施打
大於 5 歲	0 或 1	可不必施打

侵襲性流行性b型嗜血桿菌疫苗種類：  

疫苗種類	製造商	商品名	施打年齡（月）
PRP	Praxis	b-CAPSA 1	24－59
	Connaugh	Hib-VAX	18－24
	Lederle	Hib-IMUNE
PRP -D	Connaught	ProHIBiT	18－59
			15－59
HbOC	Lederle/Praxis	HibTITER	18－59
			15－59
			2、4、6、12－15
HbOC-DPT	Lederle/Praxis	TETRAMUNE	2、4、6、12－15
PRP-OMP	MSD	PedvaxHIB	15－19
			2、4、12－15
PRP-T	Connaugh/Merieux	ActHIB	2、4、6、12－15
	SmithKline Beecham	OmniHiB	2、4、6、12－15

一、流行性嗜血桿菌感染的治療：

（1）	抗微生物製劑： ampicillin 及 chloramphenicol 在國外是相當有效的，因為國人有30%對β-lactamase產生抗藥性，所以只好使用第三代頭芽孢抗生素Ceftriaxone或Cefotaxime。
（2）	流行性嗜血桿菌腦膜炎除給于適當的抗微生物製劑外，對於大於二個月大之嬰幼兒，需考率給與類固醇製劑，以減少後遺症。
（3）	流行性嗜血桿菌會厭炎為急症，需注意維持呼吸道的暢通(如減少幼童刺激、氣管插管或氣切等)。
（4）	化膿感染部位儘量引流。
（5）	支持性治療。

二、流行性嗜血桿菌感染的預防：

（1）	呼吸道隔離：至少於抗微生物製劑開始使用後一天內須作呼吸道隔離。
（2）	預防性抗微生物製劑：家中或親密接觸親友中，有小於四歲之嬰幼，應考率給與口服 Rifampin 20mg/kg 一天一次，連續四天
（3）	疫苗預防注射

三、對於接觸者的防護措施：
以Rifampin的藥物來做預防。Rifampin可95%有效清除咽喉內之Hib帶菌狀況，但並非毫無限制的使用Rifampin於所有接觸者，目前建議對接觸者使用原則為：

（1）	家庭成員： 家中如有小於4歲之幼兒，而其未曾接種過Hib疫苗或接種不完全者（完整Hib疫苗接種須包含基礎接種及12～15個月（含）以上至少接種一劑），則所有接觸者，不論年齡，皆應做Rifampin預防性用藥，抗生素預防應愈早愈好。
（2）	托兒所和育嬰中心： 如只有單一個案發生，托兒所內之幼兒及照顧者可建議考慮做抗生素預防。但如在60天內有2個以上（含）病例發生，而其在托兒所內之幼兒年齡如有小於2歲，且未曾接種過Hib疫苗或接種不完全者時，不管年齡，所有成員應建議於醫師處方及指導 下，服用抗生素做預防。
（3）	孕婦： 因Rifampin對胎兒之影響目前仍不清楚，故懷孕婦女不被建議接受抗生素預防。
（4）	劑量： 口服Rifampin，劑量20 mg/公斤 （最大劑量600 mg/天），一天一次，服用4天。對於小於1個月之嬰兒建議減為l0 mg/kg/天；對成人每次給與600 mg。